好消息，AI也可以帮科学家画脑图了！

近期，一个来自加州大学旧金山分校的神经科学团队提出了一种新的机器学习算法——CellTransformer，仅花费几个小时就完成了对5只小鼠大脑图谱的分类和绘制工作。

这五只小鼠大脑的基因数据中包含1040万个细胞，每个细胞包含数百个基因。但通过这一创新性算法，研究团队不仅清晰地划分出了小鼠大脑内的已知区域，还绘制出了新的脑区。

更夸张的是，这项技术很可能会进一步应用于人类。

画脑图的最新黑科技：CellTransformer

大脑图谱绘制是一门古老的学科，过去画脑图的方法相当复杂，需要科学家用铅笔在脑部图像上画线，连接不同区域。

2020年发布的艾伦小鼠脑通用坐标框架（Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework），就是采用这种方法画出来的。

这幅脑图基于1675只小鼠的脑部数据，涵盖了1000多个不同的脑区，具有很高的价值。

但这类手工特征很强的图谱也不可避免地存在一个问题：具有主观性。

宾夕法尼亚州立大学医学院的神经解剖学家金永洙（Yongsoo Kim）表示，当他向资深专家请教如何画脑图时，对方往往只有一句话：“这都是我脑子里的。”

不过，今时不同往日。来自加州大学旧金山分校的Reza Abbasi-Asl和他的团队提出了一套名为CellTransformer的编码器-解码器架构，仅花费几个小时便能完成这项工作。

CellTransformer的工作原理是这样的：

随机遮住一个细胞的身份和基因表达，让模型根据邻居细胞来预测它，预测错了就更新，重复几百万次。

具体来说，研究人员会先给每一个细胞划定一个“邻域”——以它为中心，在一定微米距离内的所有细胞，都会被纳入观察范围。这样模型在同一时间里，既能看到细胞之间的空间结构，又能看到它们在分子层面的差异。

在这个邻域里，每一个细胞都会被当作一个token，就像语言模型里的一个词。

CellTransformer使用Transformer的自注意力机制，让这些细胞彼此“交流”：模型会自动学习，哪些细胞之间的关系更重要，哪些邻居对当前细胞的影响更大。

训练时，研究人员采用一种非常巧妙的自监督方式。模型会随机选中一个细胞，把它的基因表达信息“遮住”，只保留它的细胞类型标签，然后让模型根据周围邻居的情况，去预测这个细胞原本应该表达哪些基因。

在内部结构上是这样的：

通过多层Transformer编码器架构，模型会让邻域内所有细胞的信息充分交互。

随后，它会把这些细胞的表示通过一个学习得到的池化操作压缩成一个向量，用来代表整个邻域的“组织环境”。

接下来，模型再结合被遮住细胞的类型信息，通过一个较浅的解码器，反推出该细胞的基因表达分布。

最后，研究人员为每一个细胞提取一个“邻域表示向量”，把所有细胞、所有切片的这些向量拼接在一起，再用k-means等聚类方法进行分析，脑区就会“自己浮现出来”。

已知的功能区会自然对齐，而在一些区域中，模型还会进一步拆分出更精细的亚区，甚至发现过去从未被系统标注过的新脑区。

结果有多强？

为了验证CellTransformer的有效性，研究团队在ABC-WMB数据集上进行了系统评估，数据集包含5只小鼠的脑组织数据。

其中一只小鼠由艾伦脑科学研究所使用包含500个基因的MERFISH panel 进行处理，并采集了53个冠状切片；其余四只小鼠的数据来自艾伦小鼠脑通用坐标框架的研究，并使用包含1129个基因的panel进行采集。

首先，效率太高了。CellTransformer在数小时内完成了对5只小鼠、1040万个细胞的空间组织建模，这是传统方法在时间和规模上都无法企及的。

其次，准确对齐已知的脑结构分区。CellTransformer能够在小鼠大脑中定义25到1300个神经区域，并且在完全不使用脑区标签的情况下，高度对齐已知的解剖结构和功能分区。

由于CellTransformer利用其预测结果对细胞进行分组，不会生成全新的脑图，所以也不存在幻觉问题。

研究团队重新采用了手绘的艾伦小鼠脑通用坐标框架，将CellTransformer的输出与其进行比较，发现两者吻合良好，展现了相似的结构，连皮层中的层级结构也能做到一致。

上面这张图中，左边是CellTransformer绘制的小鼠脑图，右边是人类科学家利用艾伦小鼠通用坐标框架绘制的小鼠脑图。两者都定位了大脑中1000多个细胞亚区，但AI发现得更多。

在海马体分区的识别中，CellTransformer在k=1300时识别出的空间域与过去相关研究定义的亚区边界高度一致，包括背侧下托的三层组织和前下托的背腹侧组织。

而在上丘区域，CellTransformer也清晰识别了感觉层的带状层、浅灰层和视层，以及运动相关中间灰质和白质的亚区，并发现了与Benavidez等人通过投影映射确定的类似内外侧结构。

第三，除了对齐已知的脑功能区，CellTransformer还能识别和绘制出新区域。即便是此前通用神经科学方法所遗漏的区域，CellTransformer也不在话下。

以纹状体为例，它位于大脑中部附近，呈条纹状，形状略似C形。在小鼠脑图谱中，纹状体被称为尾壳核。

研究发现，当调整不同的k值时，尾壳核会出现网格状、交错的空间结构，这与此前研究基于投射连接得到的Voronoi分区高度一致。

由此，CellTransormer还意外地回答了神经科学领域一个被追问已久的问题：纹状体已知参与运动、奖赏和整体大脑管理。大脑的同一部分是如何执行如此截然不同的任务的呢？

答案是：尾壳核并非一个单一的脑区。从图谱中就可以看出，它实际上被细分为更小的区域，不过每个区域所对应的功能还有待进一步研究。

而脑干的中脑网状核则是一个研究相对较少的区域，它负责启动运动。

CellTransformer在该区域识别出了4个新的脑区，每个脑区都具有特别丰富的细胞类型和特定的激活基因。

此外，一些此前分析中被定位在大脑其他区域的细胞类型，在这部分脑区也被发现了。

第四，这不是“小鼠特供算法”。CellTransformer能够扩展到多动物、百万细胞数据集。

为了研究CellTransformer整合不同动物样本的能力，团队又基于另一个MERFISH数据集从头开始训练了一个新模型。

结果发现，CellTransformer在所有5只动物（1个冠状切片和4个矢状切片）中均生成了一致的亚区，所识别的脑区在不同动物之间高度一致，表明该方法能够成功整合具有异质性测量结果的动物脑区。

真正的大招还没来：人脑

小鼠并不是实验的目的，这项算法最终的应用目标将指向——人类大脑。

研究人员推测，小鼠和人类大脑的某些区域会高度匹配，而另一些区域则会存在差异。

不过遗憾的是，小鼠大脑约有1亿个细胞，而人脑则有约1700亿个细胞，目前还无法从人脑中获得足够多的数据来做出准确的预测。

但研究团队对未来的方向也是相当有信心。Abbasi-Asl认为，一旦获得足够的数据，CellTransformer将能够应对这一挑战。

除了大脑之外，同样的算法还可以用于其他器官——例如肾脏和病理组织，通过提供详细细胞图谱来帮助科学家做进一步研究，如判断健康肾脏和糖尿病肾脏的差异。

不过，以现在的技术发展速度……AI画出人类脑图，这一天应该不远了吧？